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利用毒液开发新药物?

国家地理中文网
2021-09-17
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撰文:ELIZABETH LANDAU

科学家们正在提取自然界的有毒物质,以了解其分子成分及作用机制,这可能有助于研发新的止痛药及疾病治疗方式。

科学家们对蝎子的尾部关节施加低压电流,将毒液从毒刺中逼出,然后收集毒液。研究不同毒液的化学成分可以为人类提供新的治疗方法。摄影:DAVID GUTTENFELDER, NATIONAL GEOGRAPHIC

2018年,Sam Robinson在澳大利亚主山脉国家公园雨林中徒步旅行时见到了金皮树(Dendrocnide excelsa)。他试着用左手去够树的毛刺,想知道它是否像盛传的那样毒性强大。

“传言果然不虚,金皮树毒性太强了,”他笑着说道。“一株植物竟然让我体验到了如此程度的疼痛。”

这种“强烈的、揪心的疼痛”在他的左臂上蔓延开来,冲击着他的左胸。几个月后,他再次摸了这棵树,这次用的是右手,刺痛只打在他的右侧胸部——说明这种疼痛是单侧攻击的。

Robinson是澳大利亚昆士兰大学分子生物科学研究所的一名研究员,他尝试这种痛苦的野外体验并不是为了寻求刺激,而是因为相信自然界的毒液菜单中存在着未开发的医学潜力。

基于过去十年的技术进步,现在有大量关于不同毒液如何作用并影响身体的数据。我们认知中的毒液通常会对人体造成伤害,但研究表明,毒液的化学成分和作用机制可能会带来意想不到的新疗法,可以用于治疗疼痛、癌症等。

Mand? Holdford,亨特学院和纽约城市大学研究生中心的化学教授,主要研究腹足类软体动物毒液的治疗功效。鸡心螺的毒液是地球上最致命的毒液之一。摄影:ROBERT CLARK, NATIONAL GEOGRAPHIC

鸡心螺目前被用于生产一种名为齐考诺肽(Prialt)的药物,这种药物只能注射到脊髓中使用。Holdford正在寻求扩大毒液使用范围的方法,以创造一种更易服用、无成瘾性的止痛药,并将作为目前市场上阿片类药物的替代品。摄影:ROBERT CLARK, NATIONAL GEOGRAPHIC

一些从毒液中提取的药物已经发展成熟,现在可以作为处方使用。Captoten (captopril)是首批获准临床使用的降压药之一,它来自于对美洲矛头蝮(Bothrops jararaca)毒液的研究,猎物被美洲矛头蝮咬伤后,会出现血压下降。能降低2型糖尿病患者血糖水平的药物艾塞那肽(Byetta)是由希拉毒蜥(Gila monster)的唾液研发出来的。鸡心螺的毒液促进了齐考诺肽(Prialt)的研发,这是一种注射到病人脊髓液中的止痛药。

但Robinson和一些科学家认为,要将有毒化学物质转化为对人类安全有效的药物,还有很多工作要做。

毒液既是“大反派,也是超级英雄,”Mand? Holford说道。Holford主攻有毒的腹足类软体动物,研究其毒液的进化,最终目标是破译其基因。

“除非我们能理解毒液基因是如何进化和发挥作用的,”她说,“否则我们做的都只是表面工作。”

对疼痛进行评级,并解构其机制

研究有毒生物的科学家常会被蛰伤,他们中有些人记录了最痛苦的毒液蜇入的感觉。这种“自虐”行为只有一个目的——对各种蜇伤的疼痛进行评级,方便研究人员比较不同的感觉,这是确定不同毒液成分以不同方式与神经系统相互作用的一种方法。

目前在亚利桑那州西南生物研究所工作的昆虫学家Justin O. Schmidt在20世纪70年代末开始了一个项目,将自己被各种昆虫蛰咬的主观感觉分类,得出了著名的斯密特叮咬疼痛指数。Schmidt曾被一种叫做佛罗里达收获蚁的大红蚁咬伤,这启发了他研究疼痛评级的想法。

“比如说你的手臂被蛰了一下,” Schmidt谈到这次经历时说道。“它会让你寒毛直竖。”

这种不寻常的反应激起了他的好奇心。“那次体验让我真正意识到,我们需要某种方法来比较不同昆虫蛰伤的疼痛,”Schmidt说道。他的书《野生动物的蛰针》描述了83个物种的蛰针,并对它们造成的疼痛进行了评级,从轻微的1分到难以忍受的4分。

巨型金皮树在澳大利亚东部的热带雨林中很常见,它可以长到40米高。不过,伤到人的通常是那些叶子离地面较近的小树。金皮树毛刺引起的刺痛会持续数小时,有些症状会在之后的几周内反复出现。摄影:Sam Robinson

澳大利亚公牛蚁的叮咬疼痛指数极其惊人。2018年, Robinson领导的团队发表了针对该蚂蚁毒液的首次全面研究,这可能有助于研究人员开发新的止痛药。摄影:Sam Robinson

Robinson开始专业研究毒液要比Schmidt晚40年。受Schmidt叮咬疼痛指数的启发,他开始用同样的标准在社交媒体上给自己被蛰刺后的疼痛打分。Robinson还一直致力于破译自然界中一些最臭名昭著的毒液,最近他参与了金皮树、刺蛾科毛虫和喷毒眼镜蛇等生物的研究。

在一项研究中,Robinson和Schmidt一起在亚利桑那州收集蚁蜂,这是一种颜色鲜艳、没有翅膀、身体毛茸茸的生物。因为蛰刺力强,蚁蜂有“奶牛杀手”之称,Robinson在推特上形容这种蛰痛的感受是“不断增强的脉冲式刺痛感,之后减弱为瘙痒和肿胀”。Schmidt在书中描述得更详细:“剧痛,持续时间长,感觉就像油锅里的热油溅到你整只手上。”他们都给这种刺痛打了3分(满分4分)。

今年2月,Robinson、Schmidt以及其他合作者首次发表了关于蚁蜂毒液成分和功能的详细描述。他们发现,这种毒液允许离子(带电粒子)在离子通道来回移动,从而破坏细胞膜。毒液中的分子通过与离子通道结合来攻击离子通道,使其在应该关闭时保持开放,并向大脑发送疼痛信号。

了解了这种毒液的工作原理,科学家们或许能够创造出针对相同受体的新药物,当然其功效是减轻疼痛,而不是引发疼痛。

有毒树木与癌症治疗

野生环境中的毒液可能隐藏着与疼痛的细胞机制有关的线索,有毒的金皮树就是一个明证。与蚁蜂的刺痛不同,金皮树的蔓延性疼痛可以在低温条件下或是在自然消退数小时后再度发作。“如果你把冷水放在那个部位,疼痛会直接恢复到原来的强度,” Robinson亲自试验后说道。

一些化疗药物也会产生这种效应,称为冷超敏症(cold allodynia),癌症患者服用这些药物后,皮肤接触到冷的物体就会产生不适感。

“所以我们认为,如果能弄清楚这棵树中的毒素是什么,以及它是如何工作的,也许我们就能发现冷超敏症背后的机制,”Robinson说道,“或许我们还能想出一个合理的方法来预防它。”

越南朱杨申国家公园的一个营地里,Zoltan Takacs将一只蝎子放入一个小瓶中,以便将它运出丛林。他和越南研究人员在公园里寻找有毒的蝎子、蛇、蜗牛、青蛙和蜘蛛,以提取致命毒素,用于研究新的止痛药和救命药物。摄影: GUTTENFELDER, NATIONAL GEOGRAPHIC

为了研究这些奇怪的树木,Robinson的一位同事从昆士兰北部的雨林带回了金皮树的种子,开始在实验室中种植。科学家们剃掉了一些毛刺(可达7或8毫米长),然后提取了毒液。

初步研究表明,从化学意义上讲,这种毒素的作用与蝎子或狼蛛的毒素类似。研究小组还发现,金皮树毒素的目标是一种离子通道,名为电压门控钠通道(voltage-gated sodium channel),这种离子通道存在于动物王国的所有神经细胞中。Robinson在昆士兰大学的同事Irina Vetter和Thomas Durek目前正在进行深入研究,希望弄清这种树的毛刺是如何导致冷超敏症的。

“我只能说这个过程复杂的异乎寻常,但我们也取得了一些进展,”Robinson通过电子邮件说道。

不同毒液的化学成分也可能提供一种直接对抗癌症的工具。蛇毒多肽是一种短链氨基酸,能够通过靶向特定受体来操纵细胞信号。这意味着一些毒液成分可以在不伤害健康细胞的情况下抑制肿瘤细胞的产生。

英国基督城大学(Christchurch University)的高级讲师Carol Trim和她的博士生Danielle McCullough一直在研究在某些癌细胞中发现的一种叫做表皮生长因子受体的蛋白质,以及蛇、蝎子和狼蛛的毒液是如何阻断这种受体的活动的。在纽约,Holford正在研究腹足类软体动物毒液肽的特征,目的是开发新的癌症和疼痛疗法。

有毒的动物可能会救你的命

世界上最致命的一些动物拯救了数百万人的生命,不用惊讶,有一天它们甚至可能会救你的命。在本周的《今天我学到了》节目中,国家地理新锐探险家Zoltan Takacs向我们阐释了有毒生物为何能成为药理学的未来。经过一亿多年的进化,毒液已成为唯一一种能在一分钟内夺去生命的天然物质。正是这种致命的功效使其成为新药的完美模板:毒液毒素以关键的生命功能为目标,之后紧密结合,并具有高度的特异性,这些都是药物的理想品质。它们的作用机制与大多数药物类似,通过与特定的分子结合,瞄准重要的身体系统,就像钥匙插入锁孔中一样。现在,从毒液中提取的药物大约有20种,可用于治疗心力衰竭到慢性疼痛等各种疾病。这些药物大部分是用实验室合成的毒素制成的,还有一些是通过提炼圈养毒蛇的毒液制成的。世界上有超过10万种有毒生物,这20种药物可能只是个开始。

Holford还试图通过从干细胞中培养小腺体或类器官来破译毒液基因。其他研究人员最近在培育蛇毒腺方面取得了成功。Holford正专注于腹足类软体动物毒液产生器官的建模。最终,她希望建立一个完整的毒液腺模型库,以研究这些实验室培养的类器官的基因。

“这些类器官不仅有助于我们学习这种能力,还能让我们操纵这种能力,”Holford说道。“然后毒液肽就能尽可能的为我们所用。”

不过,这项研究仍面临一个核心挑战,那就是许多现有的基于毒液肽的药物必须注射才能发挥效力,因为大多数肽在消化系统中会分解。制药学家、英国Venomtech Ltd.公司创始人Steve Trim表示,要开发一种以毒液为基础的药片,需要保证药物在肠道或肝脏中不被分解,还要能溶解在血液中。

这意味着需要对多肽本身进行重新设计,“对我来说这是令人兴奋的新科学的研究方向,” Trim说道。

尽管毒液科学在技术上取得了进步,Holford始终没有忘记这样一个事实:所有这些工作都是在模仿和操纵大自然已经发明的东西。

“动物为我们指明了方向,它们用我们知道的有效工具为我们指明了道路,”她说道。“我们现在的问题是要弄清楚它们是如何工作的。”

(译者:陌上花开)

责任编辑:Quan

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